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Farmacologia Básica

SIdney (UNIRIO, Enfermagem)

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Farmacologia I – UNIRIO

MÓDULO

CAPÍTULO 1

Introdução

INTRODUÇÃO
A farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, particularmente mediante sua ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição dos processos orgânicos normais. Essas substâncias podem ser compostos químicos administrados com a finalidade de obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente, ou pelos seus efeitos tóxicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações terapêuticas deliberadas podem ser consideradas como o papel fundamental da farmacologia médica, que é freqüentemente definida como a ciência das substâncias utilizadas na profilaxia, diagnóstico e tratamento das doenças.
INTERAÇÕES ENTRE DROGAS E CORPO
As interações entre uma droga e o corpo são convenientemente divididas em duas classes. As ações da droga sobre o organismo são conhecidas como processos farmacodinâmicos, cujos princípios são apresentados no Cap. 2. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga é classificada e, com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para determinado sintoma ou doença. As ações do corpo sobre a droga são denominadas processos farmacocinéticos, que são descritos nos Caps. 3 a 7. os processos farmacocinéticos controlam a absorção, distribuição e eliminação de drogas e são de grande importância prática na escolha e administração de uma droga específica a determinado paciente, como, por exemplo, um paciente com comprometimento da função renal.
Quadro 1.1 Farmacodinâmica

Quadro 1.2 Farmacocinética

*A permeação consiste na passagem da droga através das membranas biológicas. Ocorre segundo: (1) difusão aquosa; (2) difusão lipídica; (3) transportadores especiais e (4) endocitose e exocitose.

Referências

Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

CAPÍTULO 2

Farmacodinâmica

INTRODUÇÃO
A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de ação. Como mencionado, são, grosso modo, as ações da droga sobre o organismo. Neste capítulo, trataremos dos receptores, das interações das drogas com os receptores e da interpretação dessa interação por meio das curvas dose-resposta.
RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia é que, para se iniciar um efeito em qualquer célula, a maioria dos fármacos combina-se com alguma estrutura molecular na superfície ou no interior da célula. Esta estrutura molecular é denominada receptor. A combinação do fármaco com o receptor resulta em modificações moleculares no receptor que desencadeiam uma série de eventos que levam a uma resposta. Isso também é válido para substâncias endógenas como hormônios e neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substâncias endógenas. É por isso que a descoberta de um receptor para determinado fármaco leva à busca da substância endógena que utiliza estes receptores.
Em 1973, descobriu-se que drogas opióides como a morfina atuavam sobre um receptor específico. Essa descoberta levou à busca da substância endógena, cuja função fisiológica dependesse da interação com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptídeos endógenos com atividade semelhante à da morfina. Hoje, sabe-se de uma família de peptídeos que são denominados encefalinas ou endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ação dessas substâncias.
FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL
Receptores são macromoléculas (proteínas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com os fármacos de maneira relativamente específica. Isto é, fármacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placa terminal de uma fibra muscular esquelética, por exemplo, contém uma grande quantidade de receptores com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina.
Cada um desses receptores, que são chamados nicotínicos, é parte de um canal na membrana pós-sináptica que controla o movimento intracelular de íons Na⁺. Em repouso, esta membrana pós-sináptica é relativamente impermeável ao Na⁺. Contudo, quando o nervo é estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotínicos e modifica-os de tal forma que os canais se abrem e o Na⁺ flui para o interior da célula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na região da placa terminal, mais receptores serão ativados e mais canais se abrirão. Quando o número de canais abertos atinge um nível crítico e o Na⁺ entra com rapidez suficiente para perturbar o equilíbrio iônico da membrana, ocorre uma despolarização localizada. Essa despolarização localizada dispara a ativação de grande número de canais de Na⁺ dependentes de voltagem e gera a despolarização conduzida, conhecida como potencial de ação. O potencial de ação provoca a liberação – para o citosol – de Ca⁺² a partir de seus locais de ligação intracelular (particularmente, retículos endoplasmáticos e mitocôndrias). Este Ca⁺² interage com proteínas contráteis, gerando um encurtamento da célula muscular.

Figura 2.1 Receptor Nicotínico
O receptor nicotínico, por exemplo, é composto de 5 subunidades (duas α, uma β, uma γ e uma δ) que circundam uma depressão central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na⁺. Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades α), o canal central é aberto, permitindo a passagem de Na⁺.
Outros receptores – que não são canais iônicos – desencadeiam uma cascata de eventos graças à ação de segundos mensageiros. Os fatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros são as proteínas G (há vários tipos). Essas proteínas hidrolizam o trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As proteínas G transmitem a ativação de vários receptores a uma etapa seguinte em uma série de reações. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vários hormônios, fármacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vários tipos de receptores através das proteínas G diversas (inibitória ou estimulatória). A adenilciclase catalisa a transformação de ATP em AMPc.
O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que irão fosforilar diversas proteínas, resultando na resposta celular como abertura de canais Ca⁺² e ativação de outras enzimas. As proteínas G podem, também, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canais iônicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina são acoplados à proteína G.
LIGAÇÕES QUÍMICAS
Os fármacos combinam-se com os receptores de várias formas e diversos tipos de ligações químicas participam na formação inicial do complexo fármaco-receptor. Entre elas, ligações covalentes, iônicas, de pontes de hidrogênio e van der Waals.
A ligação covalente é forte e estável. É responsável pela estabilidade na maioria das moléculas orgânicas. É irreversível à temperatura corporal e só pode ser desfeita com muita energia ou na presença de um agente catalítico, como uma enzima. Estão presentes em ligações de certos fármacos anticancerígenos e quelantes.
A ligação iônica resulta da atração eletrostática que ocorre entre íons de cargas opostas. A força dessa ligação é bem menor que a da ligação covalente. A maioria dos receptores macromoleculares apresenta vários grupamentos que se ionizam e interagem com fármacos ionizados.
A ligação de pontes de hidrogênio é muito positiva, podendo se ligar a um átomo fortemente negativo e, ainda assim, aceitar mais um elétron de outro átomo doador eletronegativo como o nitrogênio ou oxigênio. Forma-se, assim, uma ponte com esses átomos doadores. São forças fracas mas, se muitas, podem estabelecer uma reação estável – embora reversível – entre o fármaco e o receptor. Parece desempenhar um papel importante na definição da seletividade e especificidade das ligações fármaco-receptor.
As forças de van der Waals são muito fracas, mas parecem ser importantes na determinação da especificidade fármaco-receptor.
Inicialmente, o fármaco forma ligações iônicas com o receptor que conferem certa estabilidade ao complexo. Essa ligação é reforçada por ligações do tipo van der Waals e pontes de hidrogênio antes que ocorra uma ativação significativa do receptor. A não ser que tenham sido formadas ligações covalentes, o complexo fármaco-receptor dissocia-se. Neste momento, a ação do fármaco cessa.
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
Uma substância química semelhante à acetilcolina pode ser quimicamente atraída ao receptor da mesma forma que a acetilcolina e, desta forma, levar à contração muscular. A nicotina, por exemplo, age desta forma. As substâncias que interagem com um receptor e, com isso, desencadeiam uma resposta celular, são chamadas agonistas. Assim, a acetilcolina e a nicotina são agonistas dos receptores da placa terminal muscular esquelética (receptores nicotínicos). Por outro lado, há substâncias que, apesar de serem semelhantes à acetilcolina, o são em menor grau. Essas substâncias interagem com o receptor, mas não são capazes de induzir uma alteração no receptor necessária para provocar a entrada de Na⁺ na célula. Com isso, a contração da fibra não é desencadeada. Mas, por ocupar o sítio ativo do receptor, a substância inibe a interação da acetilcolina com o mesmo. Este tipo de fármaco é chamado de antagonista.
VARIÁVEIS DA FARMACODINÂMICA
Afinidade. Mede a força de ligação entre droga e receptor e é determinada pelos tipos e número de ligações químicas. Reflete a tendência de um fármaco se ligar ao receptor.
Eficácia. Ou “efeito máximo”, é a resposta máxima produzida pelo fármaco. Depende de quantos complexos fármaco-receptor são formados e da eficiência com que o receptor ativado produz a ação celular. Ou seja, enquanto a afinidade é a tendência de um fármaco se ligar ao receptor, a eficácia é a tendência de, uma vez ligado, esse fármaco modificar a função do receptor desencadeando uma resposta. Independentemente da concentração do fármaco, atinge-se um ponto além do qual não ocorre mais nenhum incremento na resposta. Tem-se, aí, resposta ou efeito máximo.
Potência. Ou sensibilidade, é a medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta. Quanto menor a dose necessária para gerar tal resposta, mais potente é o fármaco. É calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50% da resposta máxima (EC₅₀ [effective concentration 50%] ou DE₅₀). Em geral, os fármacos de alta potência apresentam alta afinidade pelos receptores, ocupando uma proporção significativa destes, mesmo em baixas concentrações.
AGONISMO
Com base na resposta farmacológica máxima (eficácia) que ocorre quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em três classes:
Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clássicos que, quando em concentrações suficientes, provocam a resposta máxima desencadeada pelo receptor.
Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupação total dos receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Além disso, por competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.

agonista parcial
Figura 2.2 Agonista Parcial
Agonistas inversos. A princípio paradoxalmente, há exemplos em que pode-se verificar um nível de ativação de receptores mesmo na ausência de ligantes (p. ex., receptores canabinóides e de dopamina). Uma explicação para tal, é que mutações podem ocorrer – espontaneamente ou em processos patológicos – e resultar nessa ativação. Temos, nesses casos, uma ativação constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficácia negativa para diferenciá-los dos agonistas (eficácia positiva) e dos antagonistas (eficácia nula).

Figura 2.3 Agonista Inverso
ANTAGONISMO
O antagonismo entre fármacos mais encontrado na prática clínica é o competitivo. Esses antagonistas se ligam aos receptores, mas, ao contrário dos agonistas, não os ativam. Ou seja, apresentam eficácia pequena ou nula. Exercem seus efeitos ao impedir a ligação do agonista ao receptor. Pode ser de dois tipos:
Antagonismo competitivo reversível. Se a ligação é frouxa, denomina-se “competitivo de equilíbrio” ou “competitivo reversível”. O antagonismo aumenta à medida que a concentração do antagonista aumenta. Contudo, a ação deste antagonista pode ser superada aumentando-se a concentração do agonista na biofase (região onde se encontram os receptores). A melhor forma de avaliar esta relação é por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).
Se tivermos várias curvas – a primeira sem antagonista e as outras com concentrações crescentes de antagonista – paralelas e cujo efeito máximo se iguala, temos um antagonismo reversível. Ou seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito máximo continua a ser possível. Contudo, é necessária uma concentração maior de agonista para alcançá-lo. A atropina (ver Cap. 12) é um exemplo de antagonista reversível da acetilcolina.

Figura 2.4 Antagonista Reversível
A: agonista isolado;
B: agonista em presença de antagonista reversível;
C: agonista em presença de mais antagonista irreversível.
Antagonismo competitivo irreversível*. Se a ligação é covalente (firme), a combinação do antagonista com o receptor não é desfeita com facilidade e o antagonista é denominado “competitivo de não equilíbrio” ou “irreversível”. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentração do agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta máxima. Chega-se, então, a uma concentração de antagonista na qual não existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores da colinesterase (ver Cap. 11) são exemplos desse tipo de antagonismo.
* Esse tipo de antagonismo é, por alguns autores, denominado não-competitivo. Todavia, nesta apostila, consoante Rang et al., o termo “não-competitivo” se reserva para o antagonismo que não envolve a ocupação do sítio receptor. Ou seja, o antagonista não-competitivo não compete pelo sítio de ligação do agonista (comparar Figs. 2.5 e 2.6).

Figura 2.5 Antagonista Irreversível
Antagonismo não-competitivo. Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta não é desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para se atingir metade da resposta máxima (potência) mantém-se a mesma.

Figura 2.6 Antagonista Não-Competitivo
Quadro 2.1 Variáveis Quanto À Competição

Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem interações de drogas – ou ligantes endógenos – a receptores, ou a um único tipo de receptor. Temos, dessa forma, duas outras formas importantes de antagonismo:
Antagonismo químico. Envolve uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inativo. Um bom exemplo está no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é excretado na urina.
Antagonismo fisiológico. Ou funcional, é usado para indicar a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clássico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em várias funções corporais. A acetilcolina desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc.
FARMACODINÂMICA CLÍNICA
Índice terapêutico. É a razão entre a dose que produz toxicidade e a dose que produz a resposta clinicamente desejada. É uma medida de segurança do fármaco, calculada em termos da relação enter a média das doses mínimas eficazes e a média das doses máximas toleradas em determinado grupo de indivíduos.
Quadro 2.2 Fórmula do Índice Terapêutico

A Varfarina é um anticoagulante (duplica o tempo de protrombina – uma medida da coagulação sangüínea) que apresenta baixo índice terapêutico. Aumentando-se a dose de Varfarina, mais pacientes respondem, até que mesmo os que não respondiam, começam a produzir a anticoagulação esperada. O problema é que, em doses elevadas, a Varfarina provoca muita anticoagulação e, portanto, hemorragia.
Quando o índice terapêutico é baixo, há sobreposição de efeitos terapêuticos e tóxicos (ver Quadro 2.2). A mesma dose de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de protrombina, faz com que outros pacientes entrem em hemorragia.
A penicilina, por outro lado, possui um elevado índice terapêutico. Com isso, pode-se administrar doses em excesso sem maiores preocupações com efeitos adversos. Até mesmo, doses dez vezes maiores do que a necessária para obtenção da resposta esperada.

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilman’s The Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9^th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc, 1996.
CAPÍTULO 3

Absorção

INTRODUÇÃO
Neste capítulo, trataremos da absorção e dos fatores que a afetam. Os demais princípios da farmacocinética serão tratados nos capítulos seguintes. Vale lembrar que a farmacocinética descreve as relações entre a administração de um fármaco, o tempo de distribuição, sua concentração obtida nas diferentes regiões do corpo e sua posterior eliminação.
Esses princípios básicos da farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e excreção – envolvem a passagem do fármaco através de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do fármaco e as características físico-químicas das moléculas e membranas irão influenciar todos esses processos. A membrana plasmática representa a barreira comum entre todos os tipos de difusão e transporte de fármacos.
ABSORÇÃO
Absorção é a ida de um fármaco desde seu local de administração até a corrente sangüínea. Portanto, é importante para todas as vias de administração (menos a venosa e a arterial). Há casos, como na inalação de um broncodilatador, em que a absorção, como foi definida, não é necessária para a ação do fármaco. Na maioria dos casos, no entanto, o fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Na via intravenosa, por exemplo, a absorção “já ocorreu”. Ou seja, a dose total do fármaco alcança a circulação sistêmica. Por outras vias, pode ocorrer absorção apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a circulação).
FATORES QUE ALTERAM A ABSORÇÃO
Polaridade do fármaco e pH do meio. A maior parte dos fármacos são bases ou ácidos fracos presentes em solução na forma ionizada e não-ionizada. Geralmente, a forma não-ionizada é lipossolúvel e pode atravessar a membrana, o que não acontece com a forma ionizada.
Os fármacos ácidos HA liberam H⁺, levando à formação de um ânion A^- (forma ionizada):
H

A H⁺+ A^-
As bases fracas também podem liberar H⁺. A diferença é que, com isso, liberam uma base neutra B, não uma ionizada:
B

H⁺ H⁺+ B
Dessa forma, HA e B atravessam a membrana. Portanto, a distribuição de um eletrólito fraco através da membrana é determinada pelo gradiente de pH através da membrana e por seu pK_a (uma força de interação do composto com um próton). Quanto mais baixo for o pK_a, mais forte é o ácido, e quanto mais alto, mais forte é a base. Isso pois o pK_a é o pH em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada são iguais.
Assim, um fármaco ácido irá, em equilíbrio, se acumular no lado mais básico da membrana. O oposto serve para as bases. Esse fenômeno é chamado “aprisionamento iônico”.
Solubilidade. Para que um fármaco possa ser absorvido com facilidade, é necessário que ele seja lipossolúvel. Porém, com alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em soluções aquosas.
Estabilidade química. Certos fármacos, como as penicilinas, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos por enzimas digestivas.
Tipos de formulação do medicamento. O tamanho das partículas e a forma farmacêutica em que a droga é administrada influem na facilidade da dissolução. Portanto, na velocidade de absorção.
Concentração. Os fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles em soluções de baixa concentração.
Circulação no local da administração. O aumento do fluxo sangüíneo potencializa a velocidade de absorção.
MODALIDADES DE ABSORÇÃO
Nos processos passivos, não há interferência ativa das membranas e nem gasto de energia. São exemplos:
Difusão lipídica. É o processo mais freqüente de absorção. As moléculas do soluto se distribuem a partir de qualquer região em que estejam mais concentradas para as regiões em que estejam menos concentradas segundo um gradiente de concentração. As moléculas do soluto, para atravessarem as membranas biológicas por difusão simples, precisam apresentar as seguintes características: serem apolares, lipossolúveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente para ser compatível com a membrana lipídica.
Difusão aquosa. Ocorre através de poros aquosos formados por proteínas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente, geralmente a água, transporta consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho, moléculas polares e certas apolares. As forças responsáveis pelo transporte são a pressão hidrostática e a pressão osmótica.
Nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto de energia. São exemplos:
Transporte ativo. O soluto combina-se com a proteína transportadora presente na membrana celular e move-se contra seu gradiente de concentração. Para isso, existe a necessidade de energia, que é fornecida pela célula. É um processo seletivo e pode haver inibição seletiva.
Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). São os processos de absorção nos quais a membrana celular se invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas moléculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida, formam-se vesículas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagócitos alveolares removem partículas que atingem os alvéolos.
BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica quimicamente inalterada. Em outras palavras, é a fração de fármaco que atinge o seu local de ação ou fluido biológico, a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de ação. Assim, se 100 mg de um certo fármaco são administrados por via oral e 70 mg chegam inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade é de 70%. A biodisponibilidade é determinada comparando-se os níveis plasmáticos do fármaco após determinada via de administração (no exemplo supracitado, a via oral) com os níveis plasmáticos após administração intravenosa. Isso pois, na administração intravenosa, 100% do fármaco administrado atinge o plasma. Analisando-se as concentrações plasmáticas contra o tempo em um gráfico, pode-se calcular a área sob a curva (ASC), que reflete a extensão da absorção do fármaco. Por definição, esta é de 100% para fármacos dados por via intravenosa.
FATORES QUE ALTERAM A BIODISPONIBILIDADE
O percentual de biodisponibilidade depende da taxa de absorção do fármaco e quanto do mesmo é metabolizado antes de chegar à circulação sistêmica. Dessa forma, a biodisponibilidade leva em consideração fatores de absorção e metabolização. Para penetrar da luz do intestino delgado para a circulação, o fármaco deve passar não só pela mucosa intestinal, mas por várias enzimas que podem inativá-lo ainda na parede intestinal e no fígado. Fatores que limitam a absorção irão limitar a biodisponibilidade.
Metabolismo hepático de primeira passagem. Os fármacos, após serem absorvidos pelo trato gastrintestinal, passam pela circulação porta antes de atingir a circulação sistêmica. β-bloqueadores como propranolol, por exemplo, sofrem extensa biotransformação durante uma única passagem pelo fígado, o que limita consideravelmente sua biodisponibilidade. Chamamos isso de efeito de primeira passagem. Outros exemplos de fármacos com efeito hepático de primeira passagem muito importante são as catecolaminas, morfina, verapamil, isoniazida e aspirina. Fármacos como o clonazepam também podem ser metabolizados pela flora intestinal, contribuindo para seu efeito de primeira passagem.
Contudo, há casos em que a capacidade metabólica do fígado pode sofrer alterações (para cima ou para baixo), gerando variações na biodisponibilidade. Isso ocorre:

Quando há uma redução no fluxo sangüíneo hepático, como na cirrose hepática ou no uso de beta-bloqueadores. Neste caso, há aumento da biodisponibilidade.
Quando há diminuição na atividade metabólica das enzimas hepáticas, como na insuficiência hepática ou com o uso de fármacos inibidores das enzimas do metabolismo hepático. Neste caso, também há um aumento da biodisponibilidade.
Quando há fármacos, como os barbitúricos, que aumentam a atividade de enzimas metabólicas do fígado. Com isso, há diminuição da biodisponibilidade.

BIOEQUIVALÊNCIA
Biodisponibilidade é um conceito conveniente para fazer generalizações. Porém, falha quando se tenta utilizá-lo com uma precisão numérica. A razão desta falha é que trata-se de um conceito que não depende só do fármaco. É um valor que será afetado por variações no pH estomacal, nas atividades da parede intestinal e do fígado etc. Ou seja, varia de indivíduo para indivíduo. Dessa forma, não podemos simplesmente falar da biodisponibilidade de um fármaco, mas sim de um fármaco em determinado indivíduo em determinadas circunstâncias.
Além disso, biodisponibilidade é um conceito falho por não levar em conta a velocidade de absorção. Portanto, a não ser que a metabolização e excreção de determinada droga aumentem na proporção necessária, se essa droga for absorvida rapidamente, ela atingirá uma concentração plasmática mais elevada e, portanto, causará um efeito maior do que se fosse absorvida lentamente. Por essas razões, quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genéricos a produtos já comercializados, usa-se a bioequivalência. Para que produtos sejam bioequivalentes, devem apresentar as seguintes características:

Mesmas áreas sob a curva (concentração x tempo) após a administração de formulações diferentes;
Concentração plasmática máxima equivalentes;
Tempo para atingir essas concentrações plasmáticas máximas semelhantes.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Oral
A absorção de fármacos dados via oral é regulada por fatores do paciente como superfície de absorção e fluxo sangüíneo no local de absorção e por características da droga como estado físico, solubilidade e concentração no local de absorção.
Fármacos que são ácidos fracos são mais bem absorvidos a partir do estômago (pH 1-2) que do intestino alto (pH 3-6) e vice-versa para fármacos que são bases fracas. No entanto, independentemente do pK_a do fármaco, ele será sempre melhor absorvido a partir do intestino delgado devido à sua grande superfície de absorção ( 200 m²). Assim, qualquer fator que facilitar o esvaziamento gástrico, aumentará a absorção, e vice-versa.
As formas farmacêuticas orais encontradas incluem soluções, suspensões, cápsulas, comprimidos e drágeas. O fornecimento dos fármacos costuma ser mais rápido no caso de soluções e mais lento no caso de drágeas.
Soluções. As fórmulas líquidas, como soluções e suspensões, são úteis na administração de fármacos a crianças ou outros pacientes que não queiram ou não possam ingerir drágeas ou cápsulas. É a forma mais rápida de fornecimento de fármacos via oral porque as etapas iniciais de liberação do fármaco (desintegração e dissolução) são desnecessárias. A absorção de um fármaco é mais rápida no intestino proximal, e a etapa que limita a velocidade de absorção global de um fármaco em solução é o esvaziamento gástrico. Nem todos os fármacos são solúveis em água, devendo, pois, ser convertidos em uma forma solúvel (como um sal) ou acrescidos de um co-solvente como álcool. Um inconveniente é que alguns fármacos possuem sabor desagradável quando em solução.
Suspensões. São dispersões de partículas relativamente grosseiras geralmente em veículo aquoso. Também são úteis em pacientes incapazes de tolerar apresentações sólidas. Possuem uma vantagem em relação às soluções por poderem conter a dose de uma substância em um volume menor. Os agentes de suspensão evitam a sedimentação seja por aumento na viscosidade do meio, ou por redução das forças de atração entre as partículas. As suspensões apresentam uma disponibilidade imediata para absorção. Além disso, como tornam desnecessária a desintegração, a etapa limitante em sua velocidade de absorção é a dissolução.
Cápsulas. Uma cápsula é um invólucro duro de gelatina e, para garantir a estabilidade física, usam-se compactantes como a lactose para preencher a cápsula. Usam-se, também, desintegrantes como o amido que, após o início da dissolução da cápsula e em contato com o meio aquoso, intumescem e causam a ruptura da cápsula.
As cápsulas de invólucro mole podem conter líquidos. Com isso, fármacos de baixa solubilidade podem ser solubilizados, aumentando sua absorção. A absorção é igual ou maior do que a obtida pela administração de uma solução de fármaco.
Comprimidos. É o meio mais usado para administração de fármacos. A compressão do fármaco e excipientes faz dele uma apresentação conveniente e eficaz. A dissolução e, conseqüentemente, a solubilidade poderiam limitar a velocidade do fornecimento de um fármaco para a circulação sistêmica.
Drágeas. Pode-se, ainda, acrescentar um revestimento adicional para melhorar o gosto, aspecto ou estabilidade físico-química. Contudo, a destruição de tal revestimento pode limitar a velocidade global de absorção. O revestimento entérico é projetado para retardar a desintegração até que a formulação atinja o intestino delgado. Isso pode ser feito seja para proteger o fármaco do meio ácido do estômago, seja para proteger o estômago do fármaco.
Sublingual
Os fármacos que são destruídos pelos líquidos gastrintestinais ou os que ficam sujeitos a uma degradação pré-sistêmica importante, podem ser administrados sob a forma de comprimidos a serem colocados na cavidade bucal sob a língua. Os comprimidos orais são projetados para se dissolver lentamente. Os comprimidos sublinguais são pequenos e se dissolvem rapidamente. Essas formulações permitem ao fármaco difundir-se para a trama capilar mucosa e, daí, para a circulação sistêmica. Há a vantagem de se evitar o intestino e o fígado. Logo, o fármaco foge a seus metabolismos. A absorção da nitroglicerina (trinitrato de glicerila) é eficaz via sublingual porque ela é lipossolúvel e não-iônica. Assim, sua absorção é muito rápida. Como a drenagem venosa da boca se faz para a veia cava superior, o fármaco fica protegido do metabolismo hepático, que é suficiente para inativá-lo totalmente quando este fármaco é dado via oral.
Retal
Aproximadamente 50% da drenagem da região retal contorna a circulação porta, minimizando, assim, a biotransformação hepática. A via retal também evita que o fármaco seja destruído por enzimas digestivas ou pelo pH baixo do estômago. Fármacos são administrados via retal para tratamento de afecções locais como hemorróidas ou para atingir absorção sistêmica.
É, também, útil quando se deseja evitar o vômito, sendo usada para antieméticos (gr. emeo, vômito). Os fármacos costumam ser administrados por via retal sob a forma de supositórios com bases que variam de manteiga de cacau a derivados de polietileno. O principal fator determinante da extensão de absorção por esta via é o intervalo entre a aplicação e a evacuação. A administração prévia de um clister (injeção de água ou líquido medicamentoso no reto) pode melhorar a absorção.
Adequa-se a pacientes que não são capazes ou não querem tolerar a medicação oral, tratando-se de uma alternativa à administração parenteral ([gr. para, ao lado + enteron, intestinal], que se efetua por uma via que não a digestiva; também chamada injetável – embora muitos considerem apenas as intravenosa e intra-arterial).
Intravenosa
É a via parenteral mais comum, sendo usada para fármacos de difícil absorção por via oral ou que são destruídos pelo trato gastrintestinal (p. ex., insulina). O fármaco não sofre o metabolismo de primeira passagem no fígado, permitindo, portanto, um grau máximo de controle quanto aos níveis circulantes do fármaco. A administração via intravenosa do fármaco é, dessa forma, indicada quando há a necessidade de um controle cuidadoso da concentração do fármaco no sangue. Uma administração intravenosa lenta do fármaco evita concentrações transitórias excessivamente elevadas e minimiza uma precipitação súbita de fármacos insolúveis, reduzindo a formação de êmbolos. É útil em casos de fármacos com estreito índice terapêutico (ver Quadro 2.2) pois uma infusão venosa lenta e contínua propicia concentrações sangüíneas controladas e persistentes. É especialmente adequada para fármacos de meia-vida curta (ver Cap. 7).
Certas soluções irritantes só podem ser administradas desta maneira porque as paredes dos vasos são relativamente insensíveis. Além disso, a injeção lenta do fármaco faz com que ele seja bastante difundido pelo sangue.
Assim como existem vantagens no uso desta via, há, também, inconvenientes. Os fármacos não podem ser removidos por manobras como provocação de vômitos ou ligação a carvão ativado. Também pode introduzir bactérias por contaminação ou causar hemólise ou outras reações devido à alta velocidade de chegada do fármaco no plasma e tecidos. Dessa forma, a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. Podem ser atingidas altas concentrações de fármacos nos tecidos, resultando em reações desfavoráveis pois não existe recuperação depois que o fármaco é injetado.
As injeções intravenosas repetidas dependem da capacidade de se manter uma veia pérvia. Fármacos presentes em veículo oleoso e aqueles que precipitam os componentes do sangue ou lisam os eritrócitos não devem ser administrados intravenosamente. De maneira geral, a injeção intravenosa deve ser feita lentamente e com monitorização constante das respostas do paciente.
Intra-arterial
É usada especialmente na administração de agentes antineoplásicos. O local de injeção costuma ser uma pequena arteríola com fluxo sangüíneo relativamente lento e situada próxima ao tumor. É possível atingir concentrações elevadas do fármaco no órgão alvo, minimizando a exposição corporal total. A injeção intra-arterial requer grande cuidado e deve ser reservada para os especialistas.
Intramuscular
O músculo estriado é dotado de elevada vascularização, sendo, em contrapartida, não muito inervado por fibras sensitivas. Estas duas características conferem-lhe facilidade na absorção medicamentosa e, simultaneamente, uma possibilidade de administração menos dolorosa para fármacos irritantes. Contudo, algumas injeções intramusculares são dolorosas, pelo que é freqüente incluir na sua fórmula anestésicos locais que sejam conservantes ao mesmo tempo (p. ex., álcool benzílico). Além disso, a dor concomitante ou subseqüente à injeção não depende exclusivamente das características físico-químicas da fórmula, mas pode estar ligada à ação do próprio fármaco. A penicilina, por exemplo, é dolorosa, ao contrário da estreptomicina, embora o pH e tonicidade da solução sejam muito próximos dos valores ideais.
Pelo fato de possuir uma ação rápida, esta via é utilizada em quadros de reação anafilática, mediante administração intramuscular de betametazona ou dexametasona, como conduta emergencial.
As injeções intramusculares são contra-indicadas em pacientes com mecanismo de coagulação prejudicados, doença vascular periférica oclusiva, edema e choque. Além de não serem administrado em locais inflamados, edemaciados, irritados ou ainda em locais com manchas de nascença, tecido cicatrizado ou outras lesões.
As preparações para administração intramuscular podem apresentar-se sob a forma de soluções aquosas, oleosas ou suspensões.
Soluções aquosas. São, em geral, isotônicas ao soro sangüíneo. Contudo, pequenos desvios são permitidos no sentido da hipotonia e, em alguns casos, é até aconselhável uma ligeira hipertonicidade, uma vez que provoca um leve derrame local dos fluídos tissulares, o que pode originar uma absorção uniforme.
Soluções “oleosas”. Soluções cujo veículo não é a água – embora não seja necessariamente um óleo. Trata-se de compostos que, embora anidros, conseguem se misturar à água. São exemplos, alguns álcoois como os glicóis (p. ex., etileno glicol) que, de um modo geral, apresentam elevada viscosidade (podem ser dolorosos).
A absorção do fármaco é mais rápida se o solvente escolhido for miscível com a água. É com base neste princípio que se fundamenta o emprego de formas medicamentosas de ação prolongada destinadas à via intramuscular. Com efeito, se um fármaco insolúvel em água se dissolver num veículo hidromiscível, ele precipitará no seio do músculo ao proceder-se a injeção. Essa precipitação in situ ocorre pois a água do tecido muscular mistura-se com o solvente injetado, diminuindo o coeficiente de solubilidade do fármaco (visto que este tem baixa ou nula solubilidade em água). Este tipo de injetáveis proporcionará a obtenção de um verdadeiro depósito do fármaco no seio da massa muscular, de onde irá ser absorvido muito lentamente. Exemplo característico são os hormônios sexuais; fármacos insolúveis na água, mas miscíveis com o trietilenoglicol (hidrossolúvel).
Suspensões. A absorção do fármaco em suspensão processa-se lentamente. A penicilina procaínica, por exemplo, é solúvel na proporção de 800 U/ml de água, enquanto que a penicilina benzatínica dissolve-se no mesmo volume, mas apenas numa quantidade correspondente a 200 U. O coeficiente de solubilidade dos dois antibióticos ocasiona o diferente comportamento dos dois injetáveis. Embora aplicando-se ambos em suspensão intramuscular aquosa, a penicilina procaínica é mensurável no sangue apenas até cerca de 24 horas após a injeção, enquanto que a penicilina benzatínica ainda é evidenciável mesmo decorridos 10 a 15 dias. Vê-se, pois, que a velocidade de absorção do fármaco suspenso depende, fundamentalmente, de suas características de solubilidade na água.
Subcutânea (ou hipodérmica)
Depois de injetada por baixo da pele, a droga alcança os pequenos vasos e é transportada pela corrente sangüínea. É uma via mais lenta que a intravenosa e seus riscos são menores. Costuma ser usada para medicamentos protéicos que poderiam ser digeridas pelo trato gastrintestinal. Cápsulas sólidas de contraceptivos e bombas mecânicas programáveis de insulina são exemplos de fármacos utilizados dessa forma. É importante lembrar que os locais de injeção devem ser alternados para se evitar reações.
A adrenalina, por seus efeitos vasoconstritores, pode ser administrada pela via subcutânea para limitar a área de atuação de outro fármaco, como o anestésico local lidocaína (ver Cap. 14).
Tópica
Pele. A medicação administrada por via transdérmica entra no organismo através da pele, podendo ser administrada sob a forma de cremes ou pomadas. É utilizada quando se quer uma liberação lenta e constante do fármaco pois é limitada pela velocidade com que a substância atravessa a pele,. Apenas medicamentos que devem ser administrados em doses diárias relativamente pequenas podem ser dados por essa via. Alguns exemplos são: nitroglicerina (para angina), escopolamina (contra o enjôo de viagem – ver Cap. 12), nicotina (para a cessação do fumo), clonidina (contra a hipertensão) e fentanil (para o alívio da dor).
Não obstante, poucos fármacos penetram de forma rápida a pele íntegra. A absorção daqueles que o fazem é proporcional à área de superfície aplicada e à sua lipossolubilidade, uma vez que a pele comporta-se como uma barreira lipídica. No entanto, a derme é livremente permeável a muitos solutos, o que faz com que a absorção sistêmica de fármacos seja muito maior quando a pele está escoriada, queimada etc. Além disso, a inflamação, por aumentar o fluxo sangüíneo cutâneo, também potencializa a absorção. Algumas vezes, a absorção de substâncias altamente lipossolúveis pela pele, como inseticidas dissolvidos em solventes orgânicos, causa efeitos tóxicos. A absorção pela pele pode ser potencializada suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso e friccionando-se a suspensão na pele.
Mucosas. Os fármacos são aplicados nas mucosas da conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, cólon, uretra e bexiga para efeitos principalmente locais. Algumas vezes, o objetivo é a absorção sistêmica, como na aplicação de hormônio antidiurético na mucosa nasal. A absorção pelas mucosas é rápida e, algumas vezes, anestésicos locais causam efeitos sistêmicos.
Olho. Utilizada quando se quer um efeito local (p. ex., creme ou atropina no globo ocular). A absorção sistêmica pelo canal nasolacrimal é, geralmente, um efeito indesejado e o fármaco absorvido dessa forma não sofrerá o efeito de primeira passagem. Assim, colírios que contêm fármacos -adrenérgicos podem causar efeitos sistêmicos indesejáveis (ver Cap. 9). Os efeitos locais, em geral, precisam da absorção pela córnea. Quando esta estiver danificada, a absorção será maior. A descoberta recente de implantes oculares permitiu a liberação contínua de pequenas quantidades de fármaco com pouca perda pela drenagem nasolacrimal e, conseqüentemente, poucos efeitos sistêmicos.
Intratecal
A barreira hematoencefálica – formada por uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções firmes (tight junctions) – geralmente impede ou retarda a entrada de fármacos no sistema nervoso central (SNC). Apenas os fármacos com alta lipossolubilidade conseguem transpor essa barreira íntegra (inflamações, p. ex., podem rompê-la). Essa barreira faz com que, algumas vezes, se injetem fármacos diretamente no espaço subaracnóideo vertebral quando se desejam efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo cerebromedular, como na raquianestesia ou em infecções agudas do SNC.
Intraperitoneal
A cavidade peritoneal oferece uma grande superfície de absorção a partir da qual os fármacos entram rapidamente na circulação, em especial, através da veia porta. Dessa forma, ocorrem perdas pelo efeito de primeira passagem no fígado. A injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorial comum, mas raramente empregado na clínica por perigo de infecção.
Pulmonar
Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via porque a área de superfície é muito grande. Além disso, soluções de fármacos podem ser atomizadas e as finas gotículas suspensas no aerossol, inaladas. As vantagens são a absorção quase instantânea do fármaco para o sangue, a eliminação da perda pela primeira passagem hepática e, no caso de enfermidades como a asma, a aplicação do fármaco no local desejado. As principais desvantagens são a pequena capacidade de ajustar a dose, métodos de administração trabalhosos e a irritação do epitélio pulmonar.
REABSORÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA
Refere-se à reabsorção de um fármaco ou metabólito ativo a partir do intestino após ser excretado pelo fígado. Fármacos podem ser excretados inalterados pelo fígado ou este pode gerar metabólitos ativos que são, então, excretados na bile. Como a bile é reabsorvida durante a digestão, o fármaco ou metabólito ativo é reabsorvido também, o que resulta num aumento em sua duração de ação.

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

CAPÍTULO 4

Distribuição

INTRODUÇÃO

A distribuição é o processo pelo qual um fármaco abandona – reversivelmente – a corrente circulatória, passando para o interstício e/ou interior das células. Depende do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais.
Fluxo sangüíneo. Varia de órgão para órgão. É maior, por exemplo, no cérebro, fígado e rins, e menor no tecido adiposo.
Permeabilidade capilar. No cérebro, a estrutura do capilar é contínua, não havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a barreira hematoencefálica, os fármacos precisam transpor as células endoteliais dos capilares do sistema nervoso central (SNC), ou serem transportados de modo ativo. Por exemplo, um carregador de aminoácidos neutros transporta levodopa para o cérebro.
Já fármacos lipossolúveis penetram facilmente no SNC, mesmo na ausência de fendas entre as células endoteliais adjacentes. Isso ocorre devido ao caráter lipofílico da membrana celular.
Ligação de fármacos a proteínas. No plasma, em concentrações terapêuticas, muitos fármacos encontram-se, principalmente, na forma ligada a proteínas. A fração não-ligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A ligação reversível a proteínas plasmáticas seqüestra fármacos do plasma. Com isso, são mantidos na forma de compostos não difusíveis, retardando sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é relativamente não-seletiva quanto à estrutura química, ocorrendo em sítios da molécula protéica aos quais se ligam compostos endógenos, como a bilirrubina. À medida que a concentração do fármaco livre decai por eliminação devida ao metabolismo ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração do fármaco livre como fração constante do fármaco total do plasma. A maior parte dos fármacos ácidos se liga à albumina e a maior parte dos fármacos básicos à -1-glicoproteína.
Dessa forma, uma albuminemia devido a desnutrição ou doenças hepáticas aumentará a concentração plasmática de fármacos ácidos livres. Por outro lado, câncer, artrite e infarto agudo do miocárdio aumentam a concentração plasmática de -1-glicoproteína, resultando em efeito oposto em fármacos básicos.
Muitos fármacos acumulam-se em tecidos em concentrações mais altas que aquelas dos fluidos extracelulares e sangue. Essa acumulação pode ser resultado de transporte ativo ou ligação tecidual a proteínas (citoplasmáticas ou nucleares) ou fosfolipídeos e, geralmente, é reversível. Uma grande parte do fármaco no corpo pode ser ligada deste modo e este mecanismo cria um reservatório que prolonga a ação do fármaco, seja no próprio tecido, seja nos demais tecidos que possam ser atingidos pela circulação.

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

CAPÍTULO 5

Biotransformação

INTRODUÇÃO

Fármacos pequenos ou que apresentam características polares, são facilmente eliminados pelos rins (ver Cap. 6). Entretanto, os fármacos em sua forma ativa tendem a ser lipofílicos, a permanecerem não ionizados e, com freqüência, ligados a proteínas. Substâncias com essas características são dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo alternativo que pode levar ao término da atividade da droga é o metabolismo. Por exemplo, barbitúricos lipofílicos, como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, não fosse sua conversão metabólica em compostos hidrossolúveis. Assim, muitos fármacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformações químicas.
METABOLISMO
As biotransformações dos fármacos constituem processos complexos de interação entre fármaco e organismo que ocorrem em algum ponto entre a absorção e a eliminação renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade metabólica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangüíneo. O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reações bioquímicas conhecidas como reações de fase I e fase II.
Essas reações ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retículo endoplasmático (R.E.) agranular hepático. Como os fármacos hidrossolúveis demoram a chegar no R.E. – a não ser que disponham de sistemas de transporte específicos – o metabolismo hepático é mais importante para fármacos lipossolúveis. Até porque, como dito, fármacos hidrossolúveis são facilmente excretados pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s também são chamadas enzimas “microssômicas”. Durante centrifugações, os R.E.s se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneização, formam-se vesículas chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssômicas mais importante no metabolismo de fármacos faz parte do sistema citocromo P450. Uma família de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da cadeia respiratória) e, por isso, se ligam ao oxigênio. São, dessa forma, enzimas envolvidas em reações de oxidação. O sistema oxidativo microssomal também metaboliza ácidos graxos exógenos e esteróides.
Em alguns casos, o fármaco só se torna farmacologicamente ativo após ter sofrido metabolização. Por exemplo, o enalapril é hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.
Reações de fase I. Consistem em oxidação, redução ou hidrólise, e convertem o fármaco original num metabólito mais polar. Os produtos destas reações são, freqüentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os metabólitos da fase I são mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original. São reações, por assim dizer, preparatórias para as sínteses de fase II.
As reações de fase I mais freqüentes são reações de oxidação catalisadas pelo sistema citocromo P450 (ver Quadro 5.1).
Contudo, nem todas as reações de oxidação envolvem o sistema citocromo P450. Há enzimas nas mitocôndrias ou solúveis no citosol que são responsáveis pela metabolização de um pequeno número de compostos. O etanol, por exemplo, é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase. Outras exceções são a tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA (ver Fig. 9.2) e a monoamina oxidase – MAO (ver Cap. 9), importante no metabolismo das aminas simpaticomiméticas.
As reduções de fase I também ocorrem tanto no sistema microssomal quanto não microssomal do metabolismo, sendo de ocorrência menos freqüente que as reações de oxidação. Um fármaco metabolizado por redução microssomal é o cloranfenicol, e por não microssomal, hidrato de cloral.
O metabolismo por hidrólise também ocorre em ambos os sistemas microssomal e não microssomal. Como exemplo, temos as reações com esterases inespecíficas de fármacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).
Reações de fase II. Envolvem a conjugação, resultando, geralmente, em compostos inativos. Com freqüência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma hidroxila, na molécula (funcionalização), que servirá como ponto de ataque para o sistema de conjugação fixar um substrato endógeno como, por exemplo, glicuronídio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substâncias endógenas, temos metila, ácido acético, ácido sulfúrico e aminoácidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal do fármaco que, caso contrário, poderia ficar indefinidamente no organismo.
Se o metabólito oriundo da fase I for suficientemente polar, será eliminado pelos rins. Entretanto, muitos metabólitos são lipofílicos demais para ficarem retidos nos túbulos renais. Uma reação de conjugação subseqüente com um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolúveis e terapeuticamente inativos. A glicuronidação é a reação mais comum e mais importante de conjugação. Os recém-nascidos são deficientes deste sistema de conjugação, o que os torna particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol. Fármacos que já possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. Os conjugados de fármacos, altamente polares, podem, então, ser eliminados pelos rins.
A isoniazida (ácido isonicotínico) é uma exceção e sofre uma reação de fase II (acetilação) antes de passar por uma reação de fase I, sendo, então, hidrolizada a ácido nicotínico.
INTERAÇÃO FARMACOLÓGICA
Alguns fármacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o número de moléculas de enzimas presentes. Isto é denominado “indução metabólica de enzimas” e uma droga que apresenta este efeito é o etanol.
Há fármacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos níveis de citocromo P450, o que provoca aumento da velocidade de metabolização do fármaco indutor, bem como de outros fármacos biotransformados pelo sistema P450. Por outro lado, muitos fármacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as ações de outros fármacos que são metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO

Genéticos;
Idade (efeitos tóxicos mais comuns em muito jovens e idosos);
Diferenças individuais (há variações de até 30 vezes no metabolismo de uma droga);
Fatores ambientais (p. ex., fumo);
Propriedades químicas dos fármacos;
Via de administração;
Dosagem;
Sexo;
Doença (p. ex., hepatite crônica, cirrose, câncer hepático);
Interações entre fármacos durante o metabolismo (barbitúricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarínicos para manter o tempo de protrombina elevado).

Quadro 5.1 Apêndice

O Ciclo da Monooxigenase P450
A oxidação microssômica de fármacos necessita do citocromo P450, da enzima NADPH-citocromo P450 redutase e do oxigênio molecular (O₂). O P450, que contém ferro na forma férrica (Fe³⁺) em seu heme, combina-se com uma molécula da droga (DH). Então, recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro a (Fe²⁺). Depois, combina-se com o oxigênio molecular,	um próton e outro elétron da NADPH-P450 redutase para formar um complexo Fe²⁺OOH·DH. Esse complexo combina-se com outro próton, produzindo água e um complexo oxeno férrico (FeO)³⁺·DH. O (FeO)³⁺ extrai um átomo de hidrogênio da DH, com formação de um par de radicais livres de vida curta, liberação da droga oxidada (DOH) do complexo e regeneração da enzima P450.

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Junqueira L. C. e Carneiro J.: Biologia Celular e Molecular. 7ª ed., Rio de Janeiro, RJ, Guanabara Koogan, 2000.
CAPÍTULO 6

Excreção

INTRODUÇÃO

Os fármacos podem ser eliminados inalterados ou, como visto no capítulo 5, convertidos em metabólitos. Os órgãos excretórios (com exceção dos pulmões) eliminam substâncias polares com mais facilidade.
A via excretória mais importante é a renal, por meio da urina. Outras vias excretórias incluem a bile, o intestino, os pulmões, o leite etc.
ELIMINAÇÃO RENAL DE FÁRMACOS
Filtração glomerular. Os fármacos penetram nos rins pelas artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não ligados a proteínas) atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular.
Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas de fármacos com peso molecular inferior a 20.000 (moléculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros fármacos, como a heparina, são retidos. Como a albumina não atravessa livremente a barreira, quando um fármaco se liga consideravelmente à albumina plasmática, sua concentração no filtrado é menor que a concentração plasmática. Um fármaco como a Varfarina liga-se em 98% à albumina e só 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depuração por filtração será muito reduzida.
Secreção e reabsorção tubulares. Até 20% do fluxo plasmático renal são filtrados através do glomérulo, de modo que, pelo menos 80% do fármaco podem passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Neste local, os fármacos são transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente não seletivos. Um deles transporta ácidos e, o outro, bases orgânicas. Esses sistemas podem reduzir a concentração plasmática do fármaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente químico. Como, pelo menos, 80% do fármaco que chega ao rim é apresentado ao transportador, a secreção tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminação de fármacos pelos rins.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminação.
Difusão pelo filtrado. À medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o túbulo fosse livremente permeável a moléculas de fármacos, 99% do fármaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que fármacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada permeabilidade tubular, são excretados lentamente. Ou seja, fármacos lipossolúveis são mais reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as membranas das células tubulares.
Se, por outro lado, o fármaco for polar, o mesmo permanecerá no túbulo e sua concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibióticos aminoglicosídeos). Muitos fármacos, por serem ácidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionização com o pH, o que afeta sua excreção renal. O efeito de aprisionamento de íons, significa que um fármaco básico é mais rapidamente excretado na urina ácida, visto que o pH baixo no interior do túbulo favorece sua ionização e, portanto, inibe sua reabsorção. Por outro lado, os fármacos ácidos são mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinização da urina, por exemplo, é usada para acelerar a excreção da aspirina em casos de superdosagem.

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
CAPÍTULO 7

Farmacocinética Clínica

INTRODUÇÃO

Uma hipótese fundamental da farmacocinética clínica é que existe uma relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e a concentração acessível desse fármaco (no sangue ou plasma). As diferentes variáveis fisiológicas e fisiopatológicas que determinam o ajuste de dosagem em pacientes individuais muitas vezes acontecem em função de parâmetros farmacocinéticos.
Os quatro parâmetros farmacocinéticos mais importantes são: depuração (uma medida de eficiência do organismo em eliminar um fármaco); volume de distribuição (uma medida do espaço aparente para conter o fármaco do corpo); biodisponibilidade (fração do fármaco inalterado a atingir a circulação sistêmica. Ver Cap. 3) e meia-vida de eliminação (uma medida da velocidade de remoção do fármaco do organismo).
DEPURAÇÃO (ou clearance)
Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de equilíbrio será atingido quando a velocidade de eliminação do fármaco igualar sua velocidade de administração.
Assim, se um desejado estado de equilíbrio dinâmico é conhecido, a velocidade de depuração do fármaco pelo paciente determinará a velocidade com que o fármaco deve ser administrado. É um conceito muito útil porque seu valor para um determinado fármaco é usualmente constante nos limites de concentração utilizados clinicamente. Isto é, a eliminação não é, normalmente, passível de saturação e a taxa de eliminação de uma droga é diretamente proporcional à sua concentração.
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem. Isso acontece porque os mecanismos de eliminação do fármaco não estão saturados. Quando os mecanismos de eliminação saturam (p. ex., etanol e aspirina), a cinética torna-se uma cinética de saturação (também chamada de ordem zero). Ou seja, a droga é removida numa velocidade constante, que independe da concentração plasmática. Com isso, se a dose administrada superar a capacidade de eliminação, não será possível alcançar um estado de equilíbrio dinâmico: a concentração continuará aumentando enquanto continuar a administração da droga. Clearance (CL) de um fármaco, de modo simples, é a velocidade de eliminação por todas as vias, normalizada em relação à concentração do fármaco (C) em algum fluido biológico.
Quadro 7.1 Equação de Depuração

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Volume é o outro parâmetro fundamental quando se considera processos de distribuição de fármacos. O volume de distribuição (V_d) relaciona a quantidade total de fármaco no corpo (Q) com a concentração do fármaco (C_p) no plasma (ou no fluido medido). Esse volume não se refere a um volume fisiológico identificado, mas meramente ao volume de fluido que seria necessário para armazenar todo o fármaco contido no corpo na mesma concentração presente no plasma.
Quadro 7.2 Equação de Volume de Distribuição

Nessa equação, estamos considerando o corpo como um compartimento homogêneo. Nesse modelo de um só compartimento, todo o fármaco administrado o é diretamente no compartimento central e a distribuição do fármaco é instantânea pelo volume. A depuração do fármaco desse compartimento ocorre segundo cinética de primeira ordem. Quer dizer, a quantidade de fármaco eliminada por unidade de tempo depende da quantidade (concentração) de fármaco no compartimento do corpo.
O volume de distribuição varia de acordo com sexo, idade, doenças etc. Os benzodiazepínicos como o diazepam, por exemplo, devido à sua alta lipossolubilidade, acumulam-se gradualmente na gordura corporal. Com isso, pacientes idosos tendem a acumular drogas lipossolúveis em maior quantidade.
MEIA-VIDA
É o tempo necessário para a concentração de determinado fármaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t_½) é um parâmetro derivado da depuração e do volume de distribuição e varia em função deles, como na equação:
Quadro 7.3 Equação de Meia-Vida

* A constante 0,7 é uma aproximação do logaritmo natural de 2. Como a eliminação de drogas pode ser descrita por um processo exponencial, o tempo necessário para uma redução de duas vezes pode ser demonstrado como proporcional a ln (2).
A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a idade não porque a depuração diminui, mas porque o volume de distribuição aumenta.
A meia-vida propicia uma boa indicação do tempo requerido para se atingir um estado de equilíbrio. Depois que um regime terapêutico é iniciado ou alterado, são necessárias quatro meias-vidas para atingir aproximadamente 94% de um novo estado de equilíbrio (ver Quadro 7.4).
Ou seja, após a primeira meia-vida, a concentração da primeira dose do fármaco cairá para 50%, quando, então, ministra-se a segunda dose. Passando uma segunda meia-vida, esses 50% cairão para 25%, mas, como foi ministrada uma segunda dose, a concentração total subirá para 75% (25 + 50). Na terceira, atinge-se 87,5% (12,5 + 25 + 50). Já na quarta dose, finalmente, 93,75% (6,25 + 12,5 + 25 + 50) da dosagem ministrada, um percentual considerável. Concluímos, então, que o tempo para um fármaco ser removido do corpo é um meio de estimar um intervalo de dosagem apropriado.

Quadro 7.4 Evolução para um Estado de Equilíbrio (baseado em doses de 100 mg)

Referências

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5^th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Farmacologia Medicina UFV

quarta-feira, 17 de agosto de 2011

Farmacodinâmica e Farmacocinética

Farmacologia Básica

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